Inmunomoduladores

Tema 5: Inmunodepresores y tolerógenos.

El ser humano tiene  dos tipos de inmunidad con la que se defiende de patogenos y agentes extraños que quieren invadir el organismo: La inmunidad innata y la adquirida.

>La inmunidad innata o natural: ea peimitiva, no requiere estimulación y es de afinidad relativamente pequeña.

Las celulas principales de esta inmunidad son: del complemento, granulocitos, monocitos, macrófagos, celulas NK, mastocitos y los basófilos.

>La inmunidad adaptativa o aprendida: tiene antígeno específico y que depende de la exposición antigénica o sensibilización del antígeno y puede tener una alta afinidad. 

Los principales efectores de la inmunidad adaptativa son: linfocitos B y T. 

Los linfocitos B producen anticuerpos y los linfocitos T funcionan como células auxiliares, citolíticas y reguladoras (supresoras). 

Los dos componentes de la inmunidad trabajan de manera estrecha y el sistema inmune innato es más activo tempranamente en la respuesta inmune y en la inmunidad adaptativa, con el paso del tiempo se hace progresivamente dominante.

Estas células no sólo son importantes en la respuesta inmune normal, para infecciones y tumores, sino que también son mediadoras del rechazo de trasplantes y la autoinmunidad. 

Entonces...

¿Qué son los inmunosupresores?

Son para aplacar o amortiguar la Son los fármacos que usamos para amortiguar la respuesta inmunitaria en el trasplante de órganos y enfermedades autoinmunes.

Los cinco principios con los que se organiza la terapia del transplante de organos son:

1)Preparar cuidadosamente al paciente.

2)Usar la terapia inmunosupresora múltiple apropiada.

3)Usar protocolos de fármacos de mantenimiento de dosis bajas e inducción intensiva; se requiere una mayor inmunosupresión para obtener un injerto temprano o para tratar el rechazo establecido que para mantener la inmunosupresión a largo plazo.

4)Invertigar los periodos de disfunción de transplante, su rechazo y otro.

5)Suprimir o detener el fármaco si la toxicidad excede el beneficio.

En el trasplante de órganos las principales clases de medicamentos inmunosupresores que se usan actualmentenb son:

• Glucocorticoides.

• Inhibidores   de   calcineurina.

• Agentes antiproliferativos/antimetabólicos.

• Biológicos (anticuerpos)

 Los inmunosupresores mas eficaces son: 

Ciclosporina, Tacrolimús y Sirolismo.

> Glucocorticoides

Tienen amplios efectos antiinflamatorios en varios componentes de la inmunidad celular, pero relativamente poco efecto sobre la inmunidad humoral.

se pueden combinar con otros inmunosupresores para prevenir y tratar el rechazo de transplante, el tratamiento de GVHD en e transplante de medula osea, transtornos autoinmunes como la aetritis reumatoide, lupus eritematoso sistemático, dermatomiositis sistemática, psoriasi, afecciones de l piel asma bronquial, otros trastornos alérgicos, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades inflamatorias oftálmicas, trastornos hematológicos autoinmunes, y exacerbaciones agudas de la MS.

El uso amplio de glucocorticoides a menudo da como resultado efectos adversos discapacitantes que amenazan la vida.

Entre los efectos adversos de los glucocorticoides están: el retraso del crecimiento, necrosis avascular de los huesos, osteopenia, mayor peligro de infecciones, lentitud de cicatrización, cataratas, hiperglicemia y HTA.

>Inhibidores de calcineurina. 

•Ciclosporina: Es producida por el hongo Beauveria nivea e inhibe la actividad de la calcineurina.

Efectos adversos como la nefrotoxicidad, temblor, hirsutismo, HTA, hiperlipemiaby hiperplasia Gingival.

• Tacrolimús: Es un antibiótico macrólido producido por Streptomyces tsukubaensis. Debido a la eficacia percibida un poco mayor y a la facilidad para vigilar las concentraciones sanguíneas, el tacrolimús se ha convertido en el inhibidor de la calcineurina preferido en la mayoría de los centros de trasplante.

> Agentes antiproliferativos/antimetabólicos.

•Sirolimo (rapamicina): Se usa para pacientes con trasplante renal se asocia con un aumento en el colesterol sérico y los triglicéridos dependiente de la dosis que pueden requerir tratamiento.

Es una lactona macrocíclica producida por Streptomyces hygroscopicus. Inhibe la activación del linfocito T y la proliferación en un punto posterior de los receptores de IL-2 y otros receptores del factor de crecimiento de las células T.

• Everolimús: Aprobado por la FDA para el tratamiento del astrocitoma, cáncer de mama, profilaxis del rechazo del trasplante de riñón e hígado, tumor neuroendocrino pancreático, angiomiolipoma renal y cáncer de células renales. 

Un antiproloferativos citotóxicos es:

•Fingolimo

¿A qué nos referimo con tolerógenos?

La inmunosupresión tiene riesgos concomitantes de infecciones oportunistas y tumores secundarios. Por tanto, el objetivo fundamental de la investigación en trasplante de órganos y enfermedades autoinmunes sería inducir y mantener la tolerancia inmunológica, que es el estado activo de la falta de respuesta específica a un antígeno.

La tolerancia puede reprecentar una verdadera cura para los trastornos discutidos previamente en esta sección sin los efectos de varias terapias inmunosupresoras.

Algunos de los que pueden ayudar a producir tolerancia son:

•Bloqueo coestimulatorio: S ha demostrado que la inhibición de la señal coestimuladora induce tolerancia, por ejemplo el abatacept.

•Antigenos: Los antígenos específicos inducen tolerancia inmunológica en modelos preclínicos de diabetes mellitus, artritis y esclerosis múltiple.

•HLA soluble:  En la era de la preciclosporina, se ha demostrado que las transfusiones de sangre se asocian con resultados exitosos en pacientes con trasplante renal. 

Bibliografía:
• Goodman y Gilman, B. (2019). Las bases farmacológicas de la terapéutica. 13ª edición. McGraw Hill, editoriales. México, DF. capitulo 35, Inmunomoduladores y tolerógenos